INTERNSHIP OFFERS
2020/04/19
2020-2021 "Biology-Health" Master Degree offer: Implication des mécanismes de sénescence cellulaire dans le pronostic de la greffe rénale
Team: Senescence, fibrosis and cancer
Mentor: François Glowacki – “CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies”, UMR9020 CNRS – UMR-S1277 Inserm, Equipe “Sénescence, fibrose et cancer” – Tél. : 03 20 62 20 62 – francois.glowacki(@)chru-lille.fr
La sénescence cellulaire correspond à un arrêt irréversible du cycle cellulaire et se caractérise par un remodelage de la chromatine, une reprogrammation métabolique, une activation persistante des voies de dommages à l’ADN et une sécrétion de cytokines, de chimiokines, de métallo-protéases matricielles et de facteurs de croissance, correspondant au phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). En transplantation rénale, le recours aux donneurs à critères étendus devient nécessaire devant la pénurie de greffons. Les greffons issus de donneurs souvent âgés présentent généralement des survies diminuées par rapport à des donneurs plus jeunes.
Nous proposons ainsi d’étudier l’expression de marqueurs protéiques de sénescence cellulaire et leur potentiel impact sur le développement de la fibrose rénale à partir de biopsies rénales. En effet, l’expression altérée de ces marqueurs pourrait avoir un effet péjoratif sur le devenir du greffon rénal. En particulier, nous évaluerons par IHC l’expression de marqueurs du cycle cellulaire (p16, p21, cycline D1), de marqueurs de dommages à l’ADN (XRCC1 et γ-H2AX), de marqueurs de fibrogenèse (β-caténine, alphaSMA) et de prolifération cellulaire (Ki67) dans deux modèles :
A/ En clinique, nous analyserons sur des biopsies de greffons rénaux issus de donneurs d’âge variable, le lien entre marqueurs de sénescence, niveau de fonction rénale et développement de lésions de fibrose.
B/ Nous explorerons dans un modèle murin le rôle de la sénescence dans le développement de lésions de fibrose rénale au cours d’un stress fibrosant (Obstruction Urétérale Unilatérale) dans deux populations d’animaux : des souris jeunes versus des souris plus âgées.
À terme, la mise au point de ces modèles nous permettra de tester l’effet thérapeutique de molécules qui inhibent la sénescence sur la progression de la fibrose rénale.
2020/04/19
2020-2021 "Biology-Health" Master Degree offer: Implication du long ARN non codant DNM3OS dans la fibrose hépatique
Team: Senescence, fibrosis and cancer
Mentor: Christelle CAUFFIEZ – “CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies”, UMR9020 CNRS – UMR-S1277 Inserm, Equipe “Sénescence, fibrose et cancer” – Tél. : 03 20 62 20 62 – christelle.cauffiez(@)univ-lille.fr
La fibrose hépatique est la complication commune de toutes les maladies chroniques du foie, quelle qu’en soit l’origine, le plus souvent alcoolique ou virale dans les pays occidentaux. Elle résulte d’un processus de cicatrisation exagérée en réponse à une agression chronique, caractérisé par l’accumulation progressive dans le foie de composants de la matrice extracellulaire dont le collagène. S’en suit une destruction progressive du foie aboutissant à une cirrhose dont la complication majeure est le développement d’un carcinome hépatocellulaire.
Lors du processus de fibrose hépatique, la matrice extracellulaire est synthétisée par les myofibroblastes, qui dérivent des cellules mésenchymateuses hépatiques notamment les cellules étoilées du foie sous l’effet de facteurs profibrotiques comme le TGF-β. La prise en charge actuelle des patients atteints de fibrose hépatique consiste à éliminer les affections sous-jacentes et aucun anti-fibrotique n’a encore démontré son efficacité.
Récemment, notre laboratoire a découvert le rôle profibrotique majeur du long ARN non codant DNM3OS dans le processus de fibrose pulmonaire. De plus, nous avons pu démontrer l’intérêt thérapeutique du ciblage de ce transcrit à l’aide de molécules oligonucléotidiques antisens dans un modèle murin de fibrose pulmonaire. Dans ce projet, nous proposons maintenant d’évaluer le rôle profibrotique de DNM3OS dans le processus de fibrose hépatique ainsi que son potentiel thérapeutique. Nos résultats préliminaires indiquent en effet que cet ARN non codant est fortement induit au cours de la fibrose hépatique. Sur le plan méthodologique, ce projet s’appuiera sur l’utilisation de modèles expérimentaux cellulaires et animaux en particulier, deux modèles murins complémentaires de fibrose hépatique (obstruction des voies biliaires, administration de CCl4) ainsi que des techniques de biologie moléculaire innovantes (Single Cell, RNA-FISH). Les mécanismes moléculaires mis en jeu seront évalués dans un modèle cellulaire par des études de perte et gain de fonction.
2020/04/19
2020-2021 "Biology-Health" Master Degree offer: Approche protéomique pour cartographier les lésions précoces de tumeurs pancréatiques et définir l'hétérogénéité tumorale et étudier le rôle de la mucine MUC4 sur la progression tumorale
Team: Mucins, Cancer and Drug Resistance
Cotutelle : Dr Nicolas Jonckheere, UMR9020 CNRS-1277 Inserm, Canther laboratory (nicolas.jonckheere(@)inserm.fr) & Dr Maxence Wisztorski, Inserm U1192, PRISM Laboratory, (maxence.wisztorski(@)univ-lille.fr)
L’adénocarcinome pancréatique (ADKP) deviendra la deuxième cause de mort par cancer en 2030. Aucun marqueur sensible et spécifique n’est disponible pour un diagnostic précoce à un stade où la prise en charge thérapeutique est encore possible. Au laboratoire, nous concentrons nos recherches sur une glycoprotéine, la mucine MUC4, néoexprimée dès les stades les plus précoces (PanIN) et dont l’implication dans l’initiation de la cancérogenèse pancréatique reste encore à préciser.
L’objectif du M2R est d’établir une cartographie des lésions néoplasiques de type PanINs en spectrométrie de masse (MALDI-MSI) combinée à de la microprotéomique afin d’identifier de nouveaux marqueurs de progression et d’élucider le rôle de la mucine MUC4 en caractérisant le modèle de souris triple transgénique Pdx1-Cre; LstopL-KrasG12D; Muc4KO (KCM4). Nos résultats préliminaires encourageants montrent une influence majeure de Muc4 dans les phases précoces de la cancérogenèse pancréatique. D’autre part, les premières études par MALDI-MSI montrent une grande hétérogénéité des PanIN en fonction des stades. Nous identifierons ainsi de nouveaux marqueurs d’intérêt (MOI) que nous étudierons à plus long terme au niveau biologique par une stratégie Crispr/Cas9 dans des modèles cellulaires 2D/3D.
La cartographie des PanINs Muc4WT et Muc4KO nous permettra d’identifier de nouveaux marqueurs d’intérêt et permettra une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires associés à Muc4 dans les étapes précoces de la cancérogenèse pancréatique.
2020/04/19
2020-2021 "Biology-Health" Master Degree offer: Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans les épimutations constitutionnelles du gène MLH1 responsables de syndrome de Lynch.
Team: Mucins, Cancer and Drug Resistance
Mentor: Julie Leclerc – Laboratoire CANTHER (Hétérogénéité, Plasticité et Résistance des Cancers aux Thérapies), UMR9020 CNRS-1277 Inserm (Dir : Dr Isabelle Van Seuningen), Bâtiment Cancer, Rue Polonovski, 59045 LILLE Cedex – julie.leclerc(@)inserm.fr, julie.leclerc(@)chru-lille.fr
Gratification : Ligue Nationale contre le cancer
Les épimutations constitutionnelles du gène MLH1 représentent un mécanisme alternatif aux mutations génétiques dans l’étiologie du syndrome de Lynch, qui est un syndrome de prédisposition au cancer. Les patients porteurs de cette altération épigénétique présentent une hyperméthylation du promoteur de MLH1. Les mécanismes moléculaires responsables de l’établissement de cette hyperméthylation restent très mal connus. Initialement considérées comme non transmissibles à la descendance en raison de la suppression des marques épigénétiques dans les cellules germinales, des cas de transmission intergénérationnelle ont ensuite été décrits, souvent associée à la présence d’un événement génétique en cis. Nous avons ainsi identifié, dans plusieurs familles, des variants génétiques distincts ségrégeant avec l’hyperméthylation (Leclerc et al., Genetics in Medicine 2018). Ceci représente un bon modèle d’étude des acteurs impliqués dans l’établissement des marques épigénétiques. Ces variants vont donc être reproduits dans des modèles cellulaires (cellules souches pluripotentes), en utilisant la technologie CRISPR-Cas9 afin de modifier la séquence du gène MLH1. L’objectif du projet est la caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement des marques épigénétiques et l’identification des acteurs de cette hyperméthylation ciblée.
2020/04/09
2020-2021 "Biology-Health" Master Degree offer: Rôle de la sénescence dans l’émergence des sarcomes secondaires post-radiothérapie
Team: Senescence, fibrosis and cancer
Mentor: Corinne ABBADIE – UMR Canther Univ. Lille / CNRS / Inserm / Institut Pasteur de Lille – Institut de Biologie de Lille, 1 rue du Pr. Calmette, Lille – Tél. : 03 20 87 11 02 – corinne.abbadie(@)ibl.cnrs.fr
En France, environ la moitié des patients atteints d’un cancer est traitée par radiothérapie. Ce traitement repose sur la génération de dommages à l’ADN létaux pour les cellules cancéreuses. Paradoxalement, comme les dommages à l’ADN sont mutagènes, une complication sévère de la radiothérapie est le développement de seconds sarcomes. Il s’agit d’une pathologie très rare (taux de prévalence de 0.14 à 0.20%), mais de très mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans de seulement 10 à 40%.
De façon assez surprenante, les sarcomes secondaires post-radiothérapie se développent préférentiellement non pas dans le volume ciblé pour le traitement par radiation ionisante, mais en bordure de celui-ci, sur une distance de quelques centimètres. Cela suggère que les cellules normales du tissu conjonctif péri-tumoral à l’origine du développement ultérieur du sarcome n’ont été affectées que par des doses faibles sub-létales déposées par des photons de faible énergie.
Nos résultats préliminaires indiquent que les fibroblastes péri-tumoraux pourraient entrer en sénescence suite aux dommages à l’ADN induits par les radiations marginales.
L’objectif du projet de M2 sera de déterminer si des traitements sénolytiques, c’est-à-dire capables de tuer les cellules sénescentes, pourraient être envisagés comme traitement préventif contre les sarcomes se développant en territoire irradié.