Équipe : Efficacité & Résistance aux Thérapies ciblées anti-tumorales
À LA UNE
Guérin C, Tulasne D.
Recording and classifying MET receptor mutations in cancers.
Elife. 2024 Apr 23;13:e92762. doi: 10.7554/eLife.92762. PMID: 38652103 Free PMC article. Review.
Ces dix dernières années l’émergence des thérapies ciblées a profondément modifiée la prise en charge des patients présentant une addiction oncogénique, avec une amélioration de leur condition et de leur espérance de vie. Cependant, toutes les thérapies ciblées doivent faire face à l’émergence de résistances conduisant systématiquement à des échecs thérapeutiques. De plus, de nombreux cancers sont toujours diagnostiqués à un stade métastatique, une étape de la maladie ou les traitements sont peu efficaces et qui reste donc associée à un mauvais pronostic.
L’objectif global de notre équipe de recherche est de décrypter les mécanismes moléculaires conduisant à l’addiction oncogénique, puis au processus de résistance, dans le but d’améliorer l’efficacité des thérapies ciblées.
Nous concentrons notre attention sur le cancer du poumon et de la prostate et leur stade métastatique, représentant à eux deux la cause principale de mortalité par cancer. Nous tirons avantage de notre expertise sur des oncogènes dont l’implication dans chacun de ces cancers est bien documentée, incluant les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) et les gènes de fusion ETS. Nous développons également de nouvelles approches thérapeutiques dans le but de corriger les mutations non-sens représentant de 5 à 40% des mutations affectant les gènes suppresseurs de tumeurs et responsable d’environ 10% des maladies génétiques.
Nous avons délibérément choisi de travailler en collaboration étroite avec les biologistes moléculaires, les pathologistes et les cliniciens du CHU de Lille qui sont directement impliqués dans la prise en charge des patients.
> CHERCHEURS
> INGÉNIEURS/TECHNICIENS
> ÉTUDIANTS
David TULASNE – Directeur de recherche (DR2) INSERM | |
Martine DUTERQUE-COQUILLAUD – Directeur de recherche (DR2) CNRS | |
Anne CHOTTEAU-LELIEVRE – Professeure (PR2) Université de Lille | |
Edith BONNELYE – Chercheur (DR2) INSERM | |
Zoulika KHERROUCHE – Chercheur (CR1) Institut Pasteur de Lille | |
Dr Marie José TRUONG, Chercheur Institut Pasteur de Lille | |
Fabrice LEJEUNE – Chercheur (DR2) INSERM https://nonsense.univ-lille.fr/ Recherche : Correction des mutations non sens et étude des mécanismes de reconnaissance de codons stop prématurés. | |
Marie FERNANDES – Chercheur CDD-CNRS | |
Marie-Hélène VIEILLARD – Onco-Rhumatologue (PH) COL and CHU Lille marie-helene.vieillard(@)chru-lille.fr | |
Sarah HUMEZ – Anatomo-Pathologiste (PH) CHU Lille sarah.humez(@)chru-lille.fr | |
Arnauld VILLERS – Urologue – Professeur (PU-PH) CHU Lille | |
Xavier LEROY – Anatomo-Pathologiste – Professeur (PU-PH) CHU Lille | |
Alexis CORTOT – Pneumologue– Professeur (PU-PH) CHU Lille | |
Simon BALDACCI – Pneumologue (MCU-PH) – CHU Lille | |
Jonathan OLIVIER – MCU-PH CHU Lille – Urologue | |
Catherine AMPEN-GUFFROY – Ingénieure d’étude CNRS | |
Gaëlle Rémy – Ingénieure CNRS Chargée de projets réglementaires des expérimentations in vivo. | |
Nathalie VANPOUILLE – Technicienne IPL | |
Isabelle DAMOUR – Assistante de recherche IPL | |
Audrey VINCHENT – Technicienne de recherche IPL | |
Edwina GBAGUIDI-MICOURS – Assistante-Ingénieure IPL- CCD | |
Rémi TELLIER – Étudiant en thèse Université de Lille | |
Maram ROUIS – Etudiante en thèse – Université de Lille | |
Léa BOUVIGNIES – Etudiante en thèse – Université de Lille | |
Camille ORANGE – M2R – Université de Lille – contrat Tech IPL | |
Denis SEGUIER – Etudiant en Thèse – Université de Lille – MD Urologue CHU Lille denis.seguier@chu-lille.fr | |
Thomas AMOUYEL – Etudiant en thèse – Université de Lille – MD, Chirurgien Orthopédique CHU Lille | |
Gautier MARCQ – Etudiant en thèse – Université de Lille – MD, Urologue CHU Lille | |
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ANCIENS MEMBRES
Anne-Claire FLOURENS – Technicienne de recherche INSERM | |
Philippe JAMME – Étudiant en thèse Université de Lille Etude des mécanismes de résistance aux inhibiteurs tyrosine kinase dans les cancers pulmonaires porteurs d’une addiction oncogénique. Praticien hospitalo-universitaire en oncologie médicale au CHU de Lille, chef de clinique service de dermatologie, hopital Claude Hurriez. | |
Anthony TURPIN – MCU-PH – Oncologue CHU Lille | |
Clémence BURNICHON – Assistante-Ingénieure IPL- CCD | |
Martine PALMA – Étudiante en thèse Université de Lille | |
Aline GHESQUIER – Étudiante en thèse Université de Lille Cancer de la prostate et Covid-19 : rôle des androgènes dans la régulation de l’expression de TMPRSS2, protéase majeure dans l’infection virale au SARS-CoV-2 | |
Célia GUERIN – Étudiante en thèse Université de Lille Etude fonctionnelle des nouvelles mutations du récepteur MET dans le cancer rénal héréditaire. | |
Elisa CAROUGE – Étudiante en thèse Université de Lille | |
Pauline PARENT – Étudiante en Master 2 Université de Lille |
Les thérapies ciblées transforment actuellement la prise en charge du cancer et améliorent l’espérance de vie. Leur efficacité repose sur l’addiction oncogénique, où les cellules cancéreuses dépendent d’un seul oncogène, souvent des récepteurs tyrosine kinases (RTK). Parmi eux, MET est une cible prometteuse, avec des inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) approuvés pour traiter le cancer du poumon. Cependant, leur efficacité est limitée comparée à d’autres thérapies ciblées.
Notre objectif est d’améliorer les thérapies ciblant MET :
- comprendre les mécanismes d’addiction oncogénique
- identifier les mécanismes de résistance
- élargir l’éligibilité des patients aux thérapies ciblées.
Pour cela, notre équipe se concentre sur les cancers du poumon et de la prostate, principales causes de mortalité par cancer. Nos travaux permettent d’apporter des connaissances fondamentales sur l’addiction oncogénique et de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Nous avons délibérément choisi de développer une recherche translationnelle et de travailler en collaboration étroite avec les biologistes moléculaires, les pathologistes et les cliniciens du CHU, directement impliqués dans la prise en charge des patients.
- Institut de Pathologie, CHU Lille, Pr X Leroy, Dr S Humez
- Service d’Urologie, CHU Lille, Pr A Villers, Dr J. Olivier
- Service d’Oncologie Thoracique, CHU Lille, Pr A Cortot, Dr S. Baldacci
- Service de Rhumatologie, Dr MH Vieillard
- Institut de Pathologie, Laboratoire d’Oncologie et de Génétique Moléculaire, CHU Lille, Pr F Escande, Dr C Descarpentries
- Plateau de génomique fonctionnelle et structurale, CHU Lille, Dr M Figeac
Parmi nos projets publiés ou en cours :
Control of cell death/survival balance by the MET dependence receptor. Duplaquet L, Leroy C, Vinchent A, Paget S, Lefebvre J, Vanden Abeele F, Lancel S, Giffard F, Bidaux G, Heliot L, Poulain L, Furlan A and Tulasne D. eLife. 2020 https://doi.org/10.7554/elife.50041
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est l’archétype des cancers traités par thérapies ciblées. Des mutations du récepteur MET, affectant les sites d’épissage de l’exon 14, conduisent à la délétion d’un domaine régulateur (METex14Del). Nous avons montré, à l’aide de souris knock-in, que ce domaine possède un site de clivage par les caspases impliqué dans l’amplification de l’apoptose. Ainsi, MET agirait à la fois comme un oncogène et un suppresseur de tumeur.
MET exon 14 skipping mutation is a hepatocyte growth factor (HGF)-dependent oncogenic driver in vitro and in humanised HGF knock-in mice. Fernandes M, Hoggard B, Jamme P, Paget S, Truong MJ, Grégoire V, Vinchent A, Descarpentries C, Morabito A, Stanislovas J, Farage E, Meneboo JP, Sebda S, Bouchekioua-Bouzaghou K, Nollet M, Humez S, Perera T, Fromme P, Grumolato L, Figeac M, Copin MC, Tulasne D, Cortot AB, Kermorgant S, Kherrouche Z.Mol Oncol. 2023 https://doi.org/10.1002/1878-0261.13397
En recréant la mutation METex14Del par édition du génome et en utilisant des souris humanisées pour l’HGF, le ligand de MET, nous avons montré que la transformation par METex14Del dépend toujours de sa stimulation. Ceci suggère que le ligand pourrait être un biomarqueur pour identifier les patients répondeurs.
Alterations in the PI3K pathway drive resistance to MET inhibitors in NSCLC harboring MET exon 14 skipping mutations. Jamme P, Fernandes M, Copin MC, Descarpentries C, Escande F, Morabito A, Grégoire V, Jamme M, Baldacci S, Tulasne D, Kherrouche Z* and Cortot AB*. J Thorac Oncol. 2020 https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.01.027
Le CHU de Lille a contribué aux essais cliniques internationaux démontrant l’efficacité des TKI contre METex14Del dans les CBNPC. Cependant, des résistances aux TKI ont été observées. Grâce à des lignées dérivées de patients, nous avons identifié un des premiers mécanismes de résistance, impliquant la voie PI3K.
Functional interaction between receptor tyrosine kinase MET and ETS transcription factors promotes prostate cancer progression. Carouge E, Burnichon C, Figeac M, Sebda S, Vanpouille N, Vinchent A, Truong MJ, Duterque-Coquillaud M, Tulasne D and Chotteau-Lelièvre A. Mol Oncol. 2024, in press.
Le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) n’est pas éligible aux thérapies ciblées, mais MET est réexprimé dans ces tumeurs. De plus, près de la moitié de ces cancers surexpriment les facteurs de transcription ETS en raison de translocations chromosomiques. Nous avons démontré que MET et les facteurs ETS coopèrent pour induire la croissance tumorale. Cette réponse est inhibée par des TKI ciblant MET, ouvrant la voie aux thérapies ciblées dans ces cancers.
Fascin-1 expression is associated with neuroendocrine prostate cancer and directly suppressed by androgen receptor. Turpin A*, Delliaux C*, Parent P, Chevalier H, Escudero-Iriarte C, Bonardi F, Vanpouille N, Flourens A, Querol J, Carnot A, Leroy X, Herranz N, Lanel T, Villers A, Olivier J, Touzet H, de Launoit Y, Tian TV, Duterque-Coquillaud M. Br J Cancer. 2023 https://www.nature.com/articles/s41416-023-02449-x.pdf
Nous avons montré que la protéine Fascine-1, impliquée dans la formation des invadopodes, est surexprimée lors de la progression du cancer de la prostate en cancer neuroendocrine (NEPC), une forme agressive de cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). La répression de son expression par le récepteur aux androgènes (AR) est perdue dans ces cancers caractérisés par une perte d’expression ou d’activité de AR. Puisque la Fascine-1 est impliquée dans la croissance tumorale des NEPC, son ciblage par des inhibiteurs en développement pourrait représenter une thérapie ciblée prometteuse.
2024
Guérin C, Tulasne D. Recording and classifying MET receptor mutations in cancers. Elife. 2024 Apr 23;13:e92762. doi: 10.7554/eLife.92762. PMID: 38652103 Free PMC article. Review.
2023
Turpin A, Delliaux C, Parent P, Chevalier H, Escudero-Iriarte C, Bonardi F, Vanpouille N, Flourens A, Querol J, Carnot A, Leroy X, Herranz N, Lanel T, Villers A, Olivier J, Touzet H, de Launoit Y, Tian TV, Duterque-Coquillaud M. Fascin-1 expression is associated with neuroendocrine prostate cancer and directly suppressed by androgen receptor. Br J Cancer. 2023 Dec;129(12):1903-1914. doi: 10.1038/s41416-023-02449-x. Epub 2023 Oct 24. PMID: 37875732
Dehem A, Mazieres J, Chour A, Guisier F, Ferreira M, Boussageon M, Girard N, Moro-Sibilot D, Cadranel J, Zalcman G, Ricordel C, Wislez M, Munck C, Poulet C, Gauvain C, Descarpentries C, Wasielewski E, Cortot AB, Baldacci S. Characterization of 164 patients with NRAS mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2023 Oct 9;186:107393. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107393. Online ahead of print.PMID: 37839252
Chour A, Denis J, Mascaux C, Zysman M, Bigay-Game L, Swalduz A, Gounant V, Cortot A, Darrason M, Fallet V, Auclin E, Basse C, Tissot C, Decroisette C, Bombaron P, Giroux-Leprieur E, Odier L, Brosseau S, Creusot Q, Gueçamburu M, Meersseman C, Rochand A, Costantini A, Gaillard CM, Wasielewski E, Girard N, Cadranel J, Lafitte C, Lebossé F, Duruisseaux M. Brief Report: Severe Sotorasib-Related Hepatotoxicity and Non-Liver Adverse Events Associated With Sequential Anti-Programmed Cell Death (Ligand)1 and Sotorasib Therapy in KRASG12C-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2023 Oct;18(10):1408-1415. doi: 10.1016/j.jtho.2023.05.013. Epub 2023 May 20. PMID: 37217096.
Khiter F, Kherrouche Z, Dubois V, Slupek S, Petit E, Debrie AS, Cauchi S, Barois N, Rouanet C, Mielcarek N. Combined regulation of pro-inflammatory cytokines production by STAT3 and STAT5 in a model of B. pertussis infection of alveolar macrophages. Front Immunol. 2023 Sep 28;14:1254276. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254276. eCollection 2023.
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Jeschke J, Collignon E, Al Wardi C, Krayem M, Bizet M, Jia Y, Garaud S, Wimana Z, Calonne E, Hassabi B, Morandini R, Deplus R, Putmans P, Dube G, Singh NK, Koch A, Shostak K, Rizzotto L, Ross RL, Desmedt C, Bareche Y, Rothé F, Lehmann-Che J, Duterque-Coquillaud M, Leroy X, Menschaert G, Teixeira L, Guo M, Limbach PA, Close P, Chariot A, Leucci E, Ghanem G, Yuan BF, Willard-Gallo K, Sotiriou C, Marine JC, Fuks F. Downregulation of the FTO m6A RNA demethylase promotes EMT-mediated progression of epithelial tumors and sensitivity to Wnt inhibitors. Nat Cancer. 2021 Jun;2(6):611-628. doi: 10.1038/s43018-021-00223-7.
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Thèses en cours
- TELLIER Rémi ; D3 sous la direction de David TULASNE.
- AMOUYEL Thomas, D3 sous la co-direction de Martine DUTERQUE et Marie-Hélène VIEILLARD
- SEGUIER Denis, D2 sous la direction de Jonathan OLIVIER
- ROUIS Maram; D1 sous la direction de David TULASNE
- BOUVIGNIES Léa; D1 sous la co-direction de Martine DUTERQUE et Jonathan OLIVIER
- MARCQ Gautier, D4 sous la direction de Arnauld VILLERS
Thèses soutenues
- GUERIN Célia ; (soutenue en décembre 2023) sous la direction de David TULASNE.
- CAROUGE Elisa ; (soutenue en février 2024) sous la direction de Anne CHOTTEAU-LELIEVRE.
- HANTUTE-GHESQUIER Aline (Soutenue le 06 Janvier 2023) sous la direction de : Martine DUTERQUE-COQUILLAUD.
- OLIVIER Jonathan (Soutenue le 28 Juin 2021) sous la direction de : Arnauld VILLERS.
- PALMA Martine (Soutenue le 20 Octobre 2021) sous la direction de : Fabrice LEJEUNE
- FERNANDES Marie (Soutenue le 1er Avril 2021) sous la direction de : David TULASNE.
- TURPIN Anthony (Soutenue le 30 Mars 2021) sous la direction de : Martine DUTERQUE-COQUILLAUD.
- JAMME Philippe (Soutenue le 25 Janvier 2020) sous la direction de : Alexis CORTOT et Zoulika KHERROUCHE
- DUPLAQUET Leslie (Sout. en 2018) sous le direction de : David TULASNE
HDR soutenues
- OLIVIER Jonathan, 2024
- BALDACCI Simon, 2023